【药名】
三尖杉 Sanjianshan 《天目山药用植物志》
【品种考证】
来源为三尖杉科植物三尖杉的枝叶。
【原植物】
三尖杉 Cephalotaxus fortuneHook.F. 又名:头形杉《中国裸子植物志》,血榧、石榧《天目山药用植物志》,水杉树、红榧、梭罗树《湖南药物志》,藏杉(四川天全),桃松(成都),狗尾松(湖北兴山),山榧树(江西、浙江),水油松(云南)。
常绿乔木,高达20m,胸围40cm。树皮褐色或红褐色,裂成片状脱落。小枝对生,基部有宿存芽鳞;枝条细长,稍下垂,树冠广圆形。叶螺旋状排成2列,披针状线形,通常微弯,长4~13(多为5~10)cm,宽3.5~4.5mm,上部渐窄,先端长渐尖,基部楔形或宽楔形,上面深绿色,下面气孔带白色,较绿色边带宽3~5倍。雄球花8~10,聚生成头状,单生叶腋,总花梗较粗,通常长6~8mm;雌球花由数对交叉对生各有2胚珠的苞片组成,生于小枝基部的苞片腋部,稀生枝顶。种子椭圆状卵形,长约2.5cm,假种皮成熟时紫色或红紫色,先端有小尖头。花期4月,种子8~10月成熟。
为我国特有树种,生于针、阔叶树混交林中。分布于中南及陕西、甘肃、安徽、浙江、四川、贵州、云南等地。
【采收加工】
全年或夏、秋季采收,晒干。
【药材及产销】
三尖杉 RamulusexFoliumCephalotaxi 产于中南及安徽、浙江、陕西、甘肃、四川、云南、贵州等地。作为原料药。
【药材鉴别】
性状鉴别 小枝对生,基部有宿存芽鳞。叶螺旋状排成2列,常水平展开,披针状条形,长4~13cm,宽3~4mm。先端尖,基部楔形成短柄,上面深绿色,中脉隆起,下面中脉两侧有白色气孔带。气微,味微涩。
【化学成分】
枝、叶中含有多种生物碱,其中属三尖杉碱类生物碱的有:三尖杉碱(cephalotaxine),表三尖杉碱(epicephalotaxine),左旋及右旋的乙酰基三尖杉碱(acetylcephalo-taxine),粗榧碱(harringtonine),高粗榧碱(homoharringtonine),异粗榧碱(isoharringtonine),去氧粗榧碱(deoxyharringtonine),11-羟基三尖杉碱(11-hydroxycephalotaxine),去甲基三尖杉碱(desmethylcephalotaxine),桥氧三尖杉碱(drupacine),三尖杉酮碱(cephalotaxinone),去甲基三尖杉酮碱(desmethylcephalotaxi-none)[1],4-羟基三尖杉碱(4-hydroxycephalotaxine)[2],海南粗榧新碱(hainanensine)[3],异三尖杉酮碱(isocephalotaxinone)[4]等;属高刺桐碱类生物碱的有:台湾三尖杉碱(wilsonine),表台湾三尖杉碱(epiwilsonine),福建三尖杉碱(cephalofortuneine)[1],三尖杉种碱(fortuneine)[1,5],表福建三尖杉碱(epicephalofortunei-ne),3-表谢汉墨异次碱(3-epischelhammericine),3-表甲基谢汉墨异次碱B(3-epimethylschelhammericineB)[4]等。还含海南粗榧内酯(hainanolide)[6],海南粗榧内酯醇(hainanolidol)[7]及芹菜素(apigenin)[8],金圣草素(chrysoeriol)[9],红杉醇(sequoyitol),D-1-O-甲基粘肌醇(D-1-O-methylmucoinositol),蒎立醇(pinitol)[10]。
【药理】
1.抗肿瘤作用 三尖杉总生物碱每日0.5~2mg/kg皮下注射,对小鼠肉瘤S180的抑制率为30%~60%[1];粗榧碱和高粗榧碱的混合物1~1.5mg/kg对小鼠S180和大鼠W256的抑制率分别为40%和52%;对小鼠白血病L615亦有明显延长生存期的作用[2];对小鼠脑瘤B22的抑制率为53%[3]。粗榧碱、高粗榧碱、去氧粗榧碱和异粗榧碱对小鼠淋巴白血病P388、L1210、Lewis肺癌有明显的抑制作用[4,5]。国内临床主要应用粗榧碱和高粗榧碱[6,7]。对非淋巴细胞性白血病、红白血病、真性红细胞增多症及慢性粒细胞性白血病等有显著疗效[6~9]。对动物移植性肿瘤L615、L1210、L615耐6-MP株、小鼠脑瘤B22、艾氏腹水癌及大鼠W256均有明显抑制作用;半合成粗榧碱对L1210、P388、W256、Lewis肺癌等瘤株亦有抑制作用[10,11]。高粗榧碱对急性早幼粒白血病HL60的作用较急性原淋巴细胞白血病强70倍[12],其抗癌活性为HL60>L1210>B16[13]。另外,粗榧碱和高粗榧碱对体外培养的肉瘤、乳房癌、卵巢癌、子宫内膜癌(腺癌)、黑色素瘤等均有抗肿瘤作用[14]。有实验表明,粗榧碱体外的药敏测定,能提示用药后对治疗病人的疗效[15]。
2.抗肿瘤 作用的机制及构效关系(1)抑制肿瘤细胞生物大分子合成四种粗榧碱对核素标记的氨基酸和3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(TdR)对细胞的掺入均产生抑制[10],说明药物对蛋白质和DNA的合成均有影响;以对蛋白质合成的抑制作用最快且强。用粗榧碱5μg/ml作用15min,3H-亮氨酸掺入L1210细胞被抑制90%;而作用90min,对TdR掺入DNA和3H胞嘧啶核苷掺入RNA只分别受抑60%和20%。因此,认为药物的原发效应是抑制蛋白质合成[16~20]。根据粗榧碱使多聚核糖体解聚成单体,蛋白质合成受抑制而又可逆等,认为药物主要抑制了蛋白质合成,抑制点可能在蛋白质合成的起始阶段[19~22]。实验还表明,粗榧碱抑制了蛋白质合成过程第一个肽键形成之前(包括该环节)的一个或几个环节[23,24]。(2)对细胞周期的影响药物对肿瘤细胞G1和G2期的蛋白质合成均有抑制作用[5],延缓其从G1向S以及从G2向M期移行,既杀伤S期细胞,又杀伤部分G0细胞。1/3LD50剂量的粗榧碱、高粗榧碱和半合成的粗榧碱均使G1期的P388白血病细胞向S期移行受到延迟,而引起G1%增高,以及S%和G2+M%减少。因此属于细胞周期非特异性药物[5,25]。亦有发现,鼻咽癌(KB)细胞在粗榧碱作用下,G1期死亡率为50%,G2、M和S期死亡率为33%、25%和0,故将其归入细胞周期特异性药物[26]。(3)对细胞的诱导分化作用 粗榧碱使体外培养的人早幼粒白血病细胞(HL-60)分化为接近正常的单核细胞,并丧失增殖能力[27]。用粗榧碱与新分离的外周血白血病细胞培养,以及对白血病患者进行化疗后,均能见到幼稚细胞的分化现象。并认为粗榧碱的抗癌作用也有促进细胞分化的作用参加[27,28]。亦有用粗榧碱的不同浓度与HL60细胞系培养,均未见促进细胞分化现象[29]。(4)构效关系 上述4个粗榧碱的有效剂量范围较大,粗榧碱、高粗榧碱、去氧粗榧碱在1~2mg/kg时显示最大活性,而异粗榧碱的最大活性剂量接近上述的10倍,说明结构上侧链酯基的微小差异足以影响其抗癌活性,而三尖杉碱和乙酰基三尖杉碱对小鼠淋巴白血病P388则没有活性,这些都提示其结构上的酯基在抗癌活性上的重要性[4]。而粗榧碱侧链末端的异丙基是它们具有相类似抗肿瘤作用所必需[30];缺乏此基团的三尖杉碱系低活性物质[4,31,32],在150~200mg/kg时,对大鼠W256肉瘤才有抑制作用[1,33]。有研究报道,将粗榧碱制成脂质体,可增加其选择性和降低毒性[34],在剂量10倍于游离粗榧碱LD50时,仍未观察到明显毒性反应,这可为临床增加剂量,以提高化疗效果开辟新的途径[35]。
3.对心脏和冠脉的影响 三尖杉酯类生物碱能通过抑制交感神经功能,使麻醉犬的心率、心输出量和动脉血压下降[36]。并收缩犬、猫的冠脉,使冠脉流量减少[1,37],停药后大多数动物都能回升,达到或接近给药前水平。此类生物碱对小鼠毒性的大小与其抑制在位猫心冠脉流量的强度基本平行。应指出,按体表面积折算,猫用0.6mg/kg已与临床用量接近,故临床使用时不宜迅速静注,以防冠脉收缩,引起心肌缺血;对冠心病人应慎用[38]。
4.对骨髓造血功能的影响 粗榧碱对骨髓红系集落形成有双向作用,一定的剂量范围(0.5~1.5mg/kg),促进小鼠骨髓红系祖细胞红系集落生成单位(CFU-E)和红系爆增式集落形成单位(BFU-E)的增殖,故有增强骨髓红系造血功能作用,如果剂量过大(大于或等于2mg/kg)时,骨髓CFU-E和BFU-E的增殖受到明显抑制,且随剂量增加而加强[39]。但更多的研究指出,粗榧碱和高粗榧碱的主要毒副反应是可逆性的骨髓抑制[11]。高于0.5mg/kg的粗榧碱对骨髓干细胞杀伤呈剂量依赖性[40]。粗榧碱、高粗榧碱、半合成粗榧碱对小鼠造血粒系定向干细胞(NCFU-C)和P388白血病干细胞(LCFU-C)的效能比分别为1.8,3.5和4.7,环磷酰胺为5.7[41]。说明药物对白血病细胞有选择性杀伤作用[10]。粗榧碱对骨髓粒细胞系的抑制,用碳酸锂有一定的拮抗作用[42]。
5.体内过程 粗榧碱和高粗榧碱的体内过程相似,并有明显的种属差异和个体差异。用核素标记、高压液相色谱法观察了药物在鼠、犬和人体内的代谢情况[43,44]有以下特点:①肌注和口服吸收较快,但不完全。②体内分布广泛,以肾、肝、骨髓浓度较高。其中粗榧碱以肾脏浓度最高,肝、骨髓、肺、心、胃、肠、脾及肌肉次之,睾丸、血和脑内较低;高粗榧碱以骨髓浓度最高,肾、肝、肺、脾、心及胃肠次之,肌肉、脑内亦最低。两药在带瘤鼠及正常鼠体内的分布大致相仿。③主要经肝脏代谢,代谢产物尚不详。④经尿、粪、胆汁排泄,并有肠肝循环存在。给药后24h内的排泄量占给药总量的50%左右,其中经尿排出的粗榧碱和高粗榧碱各为30.2%和42.2%;经粪便排出者分别占16.6%和6.3%。排出物中原形物粗榧碱占1/2,高粗榧碱占1/3。静注后2h,两药在各组织中的浓度迅速下降,而骨髓中的浓度下降较慢。⑤药物体内过程呈二室模型,大鼠的t1/2α约3min,t1/2β50min左右。犬和人体的t1/2β各为9.7±4.5h和9.3±14.4h。
6.毒性 (1)急性毒性三尖杉总生物碱小鼠腹腔注射的LD50为110mg/kg[1]。混合酯碱小鼠腹腔注射的LD50游离碱为1.81mg/kg,酒石酸盐为3.03mg/kg,盐酸盐为2.9mg/kg[2]。因各地树种制剂和混合酯碱比例不一,LD50亦在差异。粗榧碱小鼠腹腔注射LD50为4.3mg/kg[35];高粗榧碱小鼠腹腔注射LD50为4.07mg/kg[4,5]。异粗榧碱和去氧粗榧碱小鼠腹腔注射LD50各为16.1mg/kg和16mg/kg[33]。三尖杉碱小鼠腹腔注射的LD50为255mg/kg或239mg/kg[1]。大鼠和犬单次颈动脉灌注粗榧碱的毒性反应为:大鼠注药5mg/kg,54%可耐受,46%于给药后12h内死于循环呼吸衰竭;犬0.5mg/kg为安全剂量,1mg/kg尚可耐受,1.5mg/kg和2mg/kg致死于重要脏器出血。存活动物未见有迟发的造血器官及肝、肾、心功能异常[46]。(2)长期毒性 粗榧碱和高粗榧碱小鼠腹腔注射的亚急性LD50分别为每日2.21±0.24mg/kg,连续7d和1.12mg/kg,连续7d;犬致死量分别为每日0.84mg/kg,连续5d和0.32mg/kg,连续7d[1]。临床上的不良反应一般表现在三方面,消化系统反应:恶心、呕吐、口干、食减;造血系统抑制:白细胞、血小板、血红蛋白下降;心肌损害:窦性心动过速、ST-T波改变、心律紊乱和奔马律等;个别病例出现神经系统症状和脱发。即时停药一般可恢复[3,7,47,48]。(3)细胞毒作用 粗榧碱与人体外周血淋巴细胞体外培养,未见姊妹染色体交换率(SCE)明显升高[49,50];但又发现粗榧碱可诱发仓鼠肺细胞染色单体断裂畸变达47%,还诱发小鼠骨髓细胞核破裂,引起多色性红细胞中带微核的细胞数增多,故认为该药具有明显遗传毒性和潜在致癌性[51]。
【药性】
味苦、涩,性寒。有毒。
1.《湖南药物志》:(全株)酸、涩,无毒。
2.《青海省中草药野外辨认手册》:(叶)微苦,寒。
3.《全国中草药汇编》:苦、涩,寒。
4.《福建药物志》:甘、温,有毒。
【功能主治】
抗癌。主治恶性淋巴瘤,白血病,肺癌,胃癌,食道癌,直肠癌等。
1.《湖南药物志》:(全株)止痛破血。
2.《青海省中草药野外辨认手册》:(叶)清热,凉血,敛疮。主治头晕目赤,项背疼痛,风疹瘙痒,疮痒流黄水等。
3.《全国中草药汇编》:抗癌。主治恶性肿瘤。三尖杉总生物碱对淋巴肉瘤、肺癌更有较好的疗效。
4.《福建药物志》:杀虫,散肿。主治瘰疬、白血病、淋巴肉瘤、淋巴网状细胞瘤、食道癌、胃癌、直肠癌、肺癌。
【应用与配伍】
用法用量一般提取其中生物碱,制成注射剂使用,具体参见制剂与现代临床研究项。
使用注意本品的毒性反应主要是对造血系统的抑制作用,还有食欲减退、恶心、呕吐等消化道反应。
【附方】
治产后腹胀三尖杉枝叶9g,四面风9g,岩附子9g,槟榔4.5g,山楂9g,当归6g,木通6g,血泡木6g。水煎服。(《湖南药物志》)
【制剂】
三尖杉酯碱(即粗榧碱)注射液取 三尖杉树干粗粉100kg,用80%乙醇渗漉,漉液减压回收乙醇后浓缩,浓缩液用5%盐酸调pH2~3,滤过,滤液用碳酸钠调pH至9.5。用氯仿萃取,回收氯仿,得棕黑色总生物碱浸膏。该浸膏加入0.5mol/L盐酸溶解,滤过,用酸液提取沉淀多次,至滤液无生物碱反应为止。合并滤液用氨水调pH4~5,用氯仿萃除非三尖杉酯碱等;然后再加氨水调pH8~9,再用氯仿萃取至生物碱提尽,回收氯仿后浸膏加入2倍量无水乙醇,搅溶后冷藏,沉淀过滤得三尖杉碱粗品;滤液加氧化铝搅匀,除去乙醇,干燥并过筛,装层析柱,用乙醚洗脱,回收乙醚得注射用三尖杉酯碱。将一定量三尖酯碱溶解于5%或10%葡萄糖液中备用。本品为白色或微黄色结晶性粉末。功能清热抗癌。用于白血病。静脉滴注,急粒、慢粒急变和急淋患者,用量为0.2~0.3mg/kg,每日1次;慢粒用量为0.3~0.45mg/kg,每日1次。(《中药制剂汇编》)
【现代临床研究】
1.治疗恶性淋巴瘤 单用三尖杉中提取的三尖杉总生物碱,每日200~300mg,分2~3次肌内注射,总量3000mg以上;或每日0.5~1.0mg/kg体重,分2~3次肌内注射。共观察54例恶性淋巴瘤,其中淋巴肉瘤29例,霍奇金病19例,网状细胞肉瘤5例,蕈样真菌病1例,结果显效20例,有效14例,无效20例,总有效率达62.9%。从4例患者的病理组织学观察中发现,治疗后淋巴中肿瘤细胞量减少,在瘤细胞减少区域,剩余者多为分化较好的成熟淋巴细胞,核分裂几乎找不到,提示三尖杉总生物碱似有抑制瘤细胞增生的作用。毒性反应主要有食欲减退、恶心、呕吐等消化道反应,对造血系统有明显抑制作用。少数患者发生心脏毒性[1]。
2.治疗白血病 ①单用三尖杉总生物碱治疗各类型白血病33例,用法同上,结果完全缓解9例,部分缓解10例(其中I级部分缓解2例、Ⅱ级部分缓解2例、Ⅲ级部分缓解6例),血象进步1例,无效13例,总缓解率为57.5%[1]。②用三尖杉酯碱(即粗榧碱)和高三尖杉酯碱(即高粗榧碱)治疗急性非淋巴细胞型白血病,一种方法为小剂量、长疗程、连续给药,成人每日1~4mg,加入10%葡萄糖液250~500ml中静脉滴注,3~5h内滴完;另一种方法为大剂量、短疗程、间歇给药,成人每次4~10mg,加入10%葡萄糖液250~500ml中静脉滴注,每日1次,5~7d为1疗程,间歇7~14d后再行另1个疗程。共观察40例,完全缓解率为22.5%,总缓解率达80.8%。小剂量、长疗程、连续给药的方法较易为患者所耐受,虽也有一定毒性反应,但多不影响用药。两药的特点均为治疗急性白血病见效时间较快,治疗1星期内见效者占32.5%;对急性单核细胞白血病的疗效较好。三尖杉酯碱与高三尖杉酯碱的完全缓解率分别为11.1%(2/18)与31.8%(7/22),高三尖杉酯碱的疗效似优于三尖杉酯碱。两药的毒性反应以造血系统抑制为主,其次为心脏的毒性反应及胃肠道反应[2]。将三尖杉酯碱与长春新碱、泼尼松合用(称HOP方案)或与长春新碱合用(称HO方案),共治疗急性非淋巴细胞型白血病患儿25例,结果完全缓解15例,部分缓解7例,未缓解3例。其完全缓解率为60%,缓解率为88%。疗效明显优于单用三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱者[3]。
3.治疗妇癌 用广东佛山制药厂、广州市第五制药厂等配制的粗榧碱制剂静脉点滴,每日1次,每次300~400mg为宜,1疗程总量可用至8~10g,多数患者合用其他抗癌药。观察48例,发现对恶性葡萄胎疗效较好(有效率62%),对绒癌疗效较差(有效率16.7%);因病例太少,对卵巢癌、宫颈癌、宫体腺癌等疗效不确定[4]。
4.治疗乳腺癌 国外对乳腺癌的一种化疗方案为环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶联合使用,称CMF方案,有效率在50%以上。但其有降白细胞等副反应,多数患者因实际用药量不能达到预计用药量而使治疗无效。经对49例患者观察后发现:如降低原CMF方案中各药剂量,则有效率也相应有所降低(46.6%);若降低各药剂量的同时,每次加用降白细胞副反应较轻的高三尖杉酯碱(即高粗榧碱)1mg/m2肌注(即CMFH方案),有效率为63.6%,完全缓解率为18%。认为减量的CMF方案加高三尖杉酯碱后可以将疗效提高到原CMF方案水平。当乳腺癌患者的骨髓再生能力比较脆弱、不能耐受原CMF方案时,可以改用CMFH方案[5]。
5.治疗真性红细胞增多症 单用三尖杉酯碱(即粗榧碱)每次2~4mg加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注,每日1次,连续或间歇应用至血红蛋白降至正常。共治12例14次,均获完全缓解。与32P、马利兰、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马法兰等药相比,本品的特点是疗效较好、见效快、完全缓解持续时间长、停药后复发者少,尚未发现引起白血病者。部分患者可出现白细胞或血小板减少、皮疹等副反应[6]。
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