【药名】
洋地黄Yangdihuang《中国药用植物图鉴》
【异名】
地钟花《中国药用植物图鉴》，洋地黄叶《中国本草图录》。
【品种考证】
来源为玄参科植物毛地黄的叶。
【原植物】
毛地黄 Digitalispurpurea L.又名：紫花洋地黄(《中华人民共和国药典》1995年)。
多年生草本，高60~120cm。除花冠外，全株被灰白色短柔毛和腺毛。茎直立，单生或数条成丛。基生叶多数成莲座状；叶柄长2~8cm，具狭翅；叶片卵形或长椭圆形，长5~40cm，先端急尖或钝，基部渐狭，边缘具带短尖的圆齿，少有锯齿；茎生叶下部的与基生叶同形，向上渐小，叶柄短直至无柄而成为苞片。总状花序顶生；萼钟状，长约1cm，果期增大，5裂几达基部，裂片长圆状卵形，先端钝至急尖；花冠紫红色，内面具斑点，长3~4.5cm，筒状钟形，裂片短，先端被白色柔毛，上唇2浅裂，下唇3裂，中唇片较长；雄蕊4，二强，柱头2裂。蒴果卵形，先端尖，密被腺毛。种子短棒状，被毛及蜂窝状细纹。花期5~6月。
北京、上海、浙江等地有引种栽培。原产欧洲。
【栽培要点】
生物学特性 喜温和气候，高温高湿不利其生长。阳光可促进植株体内有效成分的积累，故应选择阳光充足处栽培。在腐殖质较多的砂质壤土中生长较好。忌连作。
栽培技术 用种子繁殖，育苗移栽或直播。南方采用平畦或高畦育苗，北方多采用阳畦育苗，阳畦内用腐熟的马粪作底肥，将肥料与床土充分混拌后整平，3月上旬播种，按6cm的行距条播或撒播，盖蒲席保温。一般上午10时左右打开蒲席，下午4时盖席保温。在5月中旬幼苗长到3~5片叶时，按行株距30cm×20cm定植到大田，栽后浇水。直播法省工，北方于4月上、中旬土壤解冻后，或11月土壤冻结前播种；南方宜晚秋播种。可用种子直接播种，也可用20℃温水催芽播种。播种时行距30cm，播深1cm左右。
田间管理 幼苗要注意及时浇水和松土除草，以减轻病害。定植后要立即浇水，促使缓苗。第1次追肥在6月底至7月初，第2次追肥在8月中旬。每1hm2施硫酸铵90~150kg。
【采收加工】
北方作1年生栽培，南方可作2年生栽培。当叶片肥厚浓绿粗糙、停止生长时，即可采收。北方9月初至10月底采收，叶片中强心甙含量最高。北方1年可采叶2~3次，南方可采3~5次。采后，在60℃以下迅速干燥。
【药材及产销】
毛地黄 FoliumDigitalisPurpurae 主产于浙江。仅供生产制剂用。
【药材鉴别】
性状鉴别 毛地黄叶叶片多破碎、皱缩，完整叶片卵状披针形至宽卵形，长10~40cm，宽4~11cm；叶端钝圆，叶基渐狭成翅状叶柄，长约至17cm；叶缘具不规则圆钝锯齿，上表面暗绿；微有毛，叶脉下凹；下表面淡灰绿色，密被毛，羽状网脉，主脉及主要侧脉宽扁，带紫色，显著凸起，细脉末伸入叶缘每一锯齿，质脆。干时气微，湿润后具特异气味，味极苦。
显微鉴别 毛地黄叶横切面：上表皮细胞长方形，大小不一，略作波状排列，有毛茸，气孔较少；下表皮细胞扁小，有毛茸，气孔众多，有时下表皮与海绵组织脱离。栅栏组织为1列短柱状细胞，偶有2列，与海绵组织细胞区分不明显。主脉上面略凹陷，下面极为凸出，木质部新月形，导管排列成行，射线细胞1列，木质部被射线分成数束，韧皮部细胞小，维管束四周有厚角细胞层。粉末特征：毛地黄叶粉末黄绿色或灰绿色。①上表皮细胞垂周壁略弯曲，下表皮细胞垂周壁波状弯曲。②气孔不定式，以下表皮为多，副卫细胞3~5个。③非腺毛2~8细胞，表面有细小疣状突起，中部常有1~2细胞皱缩。④腺毛一种头部为2细胞，柄1~2细胞；另一种为头部单细胞，柄1~4细胞，头部细胞直径约25μm。
【化学成分】
毛地黄叶分得强心甙20余种，是由三种不同的强心甙元与不同的糖缩合而成的。其中，由洋地黄毒甙元(digitoxigenin)衍生的甙有：紫花强心甙(purpureaglycoside)A，洋地黄毒甙(digitoxin)，洋地黄毒甙元单洋地黄毒糖甙(di-gitoxigenin-monodigitoxoside)，洋地黄毒甙元双洋地黄毒糖甙(digitoxigenin-bisdigitoxoside)，夹竹桃甙(odoroside)H，洋地黄普甙(digiproside)，洋地黄毒甙元-6-去氧葡萄糖甙(digitoxigenin-6-deoxyglucoside)等；由羟基洋地黄毒甙元(gitoxigenin)衍生的甙有：紫花强心甙(purpureaglycoside)B，羟基洋地黄毒甙(gito-xin)，羟基洋地黄毒甙元双洋地黄毒糖甙(gitoxigenin-bisdigitoxoside)即是芰脱林(gitorin)；芰脱甙(gitoroside，gitoside)，真地吉他林(digitalinumverum)，美丽毒毛花甙(strospeside)等；由吉他洛甙元(gitaloxigenin)衍生的甙有：吉他洛甙(gitaloxin)，葡萄糖吉他洛甙(glucogitaloxin)，吉他洛甙元单洋地黄毒糖甙(gitaloxigeninmonodigitoxoside)即是毛花洋地黄毒甙(lanadoxin)，吉他洛甙元双洋地黄毒糖甙(gitaloxigeninbisdigitoxoside)，渥洛多甙(verodoxin)，葡萄糖渥洛多甙(glucoverodoxin)等。上述强心甙大多数是次级甙，属于原生甙的有；紫花强心甙A和B，真地吉他林和葡萄糖吉他洛甙等[1]。还含甾体皂甙：洋地黄螺甾甙(digitonin)，芰脱皂甙(gitonin)，替告皂甙(tigonin)[2]，洋地黄孕烯三酮甙(digipronin)，紫花洋地黄孕烯酮三醇(digipurpurin)，紫花洋地黄孕烯酮甙(purpnin)，紫花洋地黄孕烯二酮甙(purpro-nin)，洋地黄酰甙(digacetinin)，洋地黄孕烯环氧二酮甙(digi-nin)，洋地黄富林甙(digifolein)，洋地黄他洛甙(digitalonin)[3]等；酚性甙：去鼠李糖洋丁香酚甙(desrhamnosylacteoside)，连翘脂甙A(forsythiaside，forsythosideA)，紫花洋地黄叶甙(purpureaside)A和B，3，4-二羟基苯乙醇-6-O-咖啡酰-β-D-葡萄糖甙(3，4-dihydroxyphenethylalcohol-6-O-caffeoyl-β-D-glucoside)[4]；蒽醌类：洋地黄蒽醌(digitolulein)，φ-羟基洋地黄蒽醌(φ-hydroxydigito-lulein)，紫花洋地黄蒽醌(digitopurpone)，熏点霉蒽醌(phoma-rin)，熏点霉蒽醌-6-甲醚(6-O-methylphomarin)，异大黄酚(isochrysophanol)[5]；黄酮类：洋地黄黄酮(digicitrin)，木犀草素(luteolin)[6]，芹菜素(apigenin)，洋毛地黄次黄酮(dinatin)，金圣草素(chrysoeriol)，尼泊尔黄酮素(nepetin)[7]等；内酯类：洋地黄内酯(digiprolactone)即是黑麦草内酯(loliolide)[8，9]。
【药理】
毛地黄的叶含多种强心甙。临床用于治疗心力衰竭已有200多年历史。毛地黄叶中所含强心甙有数十种，但临床常用的只有数种，最常用的是地高辛，其次为洋地黄毒甙和去乙酰基毛花强心甙C[1]。它们的药理作用在性质上是相似的，作用的快慢和持续的时间则不同[2]。
1.对心脏的作用 (1)加强心肌收缩性能即正性肌力作用(positiveinotropiceffect)，强心甙这一作用有一定选择性，在对其他组织尚无明显作用的浓度时，已能明显加强心肌收缩性能，能加强离体心乳头肌的收缩性，对体外培养的心肌细胞也能加强其搏动，这种作用是对心肌细胞的直接作用[3]。通过正性肌力作用，强心甙使完整心脏收缩有力而敏捷，收缩时张力提高，左心室压力最大上升速率(dp/dtmax)增大，心肌缩短的速度提高，衰竭心脏每搏作功量增加[3]。强心甙对心功能不全心肌和正常心肌都能增加心肌收缩性能，但对心输出量的影响有所不同，对心功能不全者可增加输出量，而对正常心肌却不增加，可能强心甙对后者有血管收缩作用，提高外周阻力而限制了输出量。对正常心肌，强心甙使收缩加强导致氧耗量增加；而对功能不全心肌，强心甙使心率减慢，心脏体积减小，心室肌张力降低，氧耗减少，减少的部分超过由正性肌力作用所增加的部分，所以总的心肌氧耗量是减少的[3]。(2)对心率的影响 心衰时由于动脉压力感受器对血压的敏感性降低，因而通过压力反射对中枢性交感活性的抑制减少[4]；此外，由于正常的压力感受器反射弧敏感性降低，导致血浆去甲肾上腺素、肾素和加压素持续升高。这些均表现为交感活性增加，心率加快[5]。正常人静脉滴注快作用强心甙，由于其对血管平滑肌的直接作用，可升高平均动脉压，前臂血管阻力增加和静脉张力升高，但对心力衰竭病人，由于压力感受器反射加强，则使心率减慢，前臂血流和心脏指数增加[6]。实验性心衰动物离体压力感受器制备也证明，强心甙对颈动脉压力感受器对颈动脉窦压力改变的效应具有直接作用[7]。强心甙还能直接提高迷走神经活性。它能一定程度地兴奋迷走中枢，也对睫状神经节有刺激作用，又能提高迷走传出纤维的兴奋性，并提高窦房结对乙酰胆碱的敏感性[3]。减慢窦性频率对心功能不全患者是有益的，频率减慢就能相应延长心脏舒张期，而在舒张期中，心脏既能获得休息，又能获取营养物质，使其能较持久地高效率工作。但减慢心率作用并不是强心甙取得疗效的决定性条件，因常在心率减慢之前或在心率并不减慢的情况下就已出现强心甙的治疗效果，如水肿消退，呼吸困难改善等[3]。(3)电生理作用 近年来，对室上性心律失常的治疗出现了一些新药，包括腺苷、L型钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂和胺碘酮等，地高辛已不再用作第一线治疗药。但对房颤的治疗则系例外，地高辛常单独应用或与β受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫蒏联合应用以治疗房颤[5]。然而，对于有心室性功能障碍的室上性心律失常的治疗，地高辛仍然是有用的[8]。弄清楚强心甙的电生理作用，对理解其毒性的细胞机制是很重要的[5]。心房肌、心室肌和特异性心脏起搏点和传导纤维对强心甙的效应和敏感性有不同，强心甙的作用是其对心脏细胞的直接作用和经神经介导的间接作用的总和。地高辛在治疗浓度(1.0~2.0ng/ml)时，由于迷走张力增加和交感活性降低，可降低心房和房室结的自律性和最大舒张静息膜电位，对房室结也能延长有效不应期和减慢传导速度。高浓度时，可引起窦性心动过缓或停跳，及(或)延长房室传导或心传导阻滞。此外，高浓度强心甙还能加强交感神经活性并直接影响心脏自律性，导致心律失常的发生。由于细胞内钙负荷增加以及交感张力增加导致4相自发除极速率增加和迟后除极，迟后除极达到阈值即可产生可传播的动作电位。这种同时发生的自律性不均匀增加和浦肯野纤维及心室肌传导的抑制易引起心律失常并导致室性心动过速或室颤[5]。强心甙使迷走神经活性增高，能提高窦房结及心房K+通道的通透性，促进K+外流，使最大舒张电位增大(负值增加)，与阈电位距离增大，4相缓慢除极到达阈电位的时间延长，自律性降低。3相K+外流加速就会加速复极，使心房有效不应期缩短。但治疗量强心甙对浦肯野纤维则能提高自律性，因迷走神经对浦肯野纤维影响很小，此时强心甙的直接作用占优势，即抑制Na+- K+-ATP酶活性，结果使细胞内缺钾，最大舒张电位减小(负值减少)，与阈电位距离较近，所以自律性增高。中毒量强心甙引起的迟后除极，是心肌细胞完全复极后出现的短暂、高频率、低振幅的振荡性电位，容易达到阈电位而发动起搏。迟后除极是细胞内钙过多所引起的，过多的Cа2+贮存在肌浆网、线粒体等钙库中，由于贮量过多，钙库就会短暂、多次、少量地振荡，将其释入胞浆，这些Ca2+再引起振荡性Na+内流而产生迟后除极。钙通道阻滞剂维拉帕米或钠通道阻滞剂都能取消迟后除极。迷走神经抑制Ca2+内流，使慢反应电活动细胞房室结0相除极速率下降，传导速度减慢，钙通道被抑制，则其恢复时间延长，因此有效不应期延长。强心甙抑制浦肯野纤维膜Na+- K+-ATP酶，导致最大舒张电位减小，膜反应性降低，传导速度减慢，由于最大舒张电位减小，复极时间缩短，因而有效不应期缩短[3]。(4)对心电图的影响 治疗量强心甙对心电图有明显影响，较早出现的是T波幅度变小，逐渐发展至平坦甚至倒置，并使ST段下降，呈鱼钩状。T波的变化是强心甙缩小各部心肌动作电位时程的差别所致。强心甙还使P-R间期延长，这反映房室传导减慢。轻度减慢可被阿托品取消，说明这种减慢是迷走神经中介的。重度减慢时，阿托品不能完全对抗，是强心甙直接作用占优势，使心肌细胞内缺钾，房室结细胞电位减弱所致。Q-T间期缩短，是强心甙缩短心室有效不应期的反映。P-P间期延长，这是强心甙减慢心率的反映。中毒量强心甙可引起各种类型的心律失常[3]。(5)作用机制 强心甙作用的初始部位是细胞膜上组成Na+、K+泵的Na+- K+-ATP酶，强心甙与该酶有较高的亲和力，能与该酶结合因而抑制该泵。Na+- K+-泵能将细胞内Na+泵出细胞外，而将细胞外K+泵入细胞内，但泵出的Na+比泵入的K+多，因而此泵抑制后引起细胞内钠离子[Na+]i升高。[Na+]i升高减慢了Ca2+从细胞内向外转运，这是因为Ca2+转运出细胞是通过Na+-Ca2+交换机制，[Na+]i升高减少了Na+内流的梯度，此梯度愈小，通过Na+-Ca2+交换转运出细胞的Ca2+愈少，因而使细胞内钙离子[Ca2+]i升高，这种[Ca2+]i升高的量尚不足以激活收缩蛋白，但可使肌浆网钙含量增加，使动作电位释放Ca2+增加，使心肌收缩力加强[1]。如血浆K+浓度降低，强心甙的作用就加强。这可能是因为强心甙与K+竞争Na+-K+-ATP酶，K+增加可抑制强心甙与该酶的结合，减少其对钠转运的作用。此作用具有临床重要性，因为利尿剂常与强心甙合用以治疗心衰。多数利尿剂均可降低K+因而增加了强心甙引起心律失常的倾向[1]。高血钾可抑制心脏自律性。中度增加细胞外钾可减少强心甙的作用，特别是毒性作用。钙离子由于促进细胞内钙储存，因而易化洋地黄毒性，镁离子的作用尽管尚未证实，似与钙离子相反[9]。
2.对其他器官的作用 强心甙可影响一切可兴奋的组织，包括平滑肌和中枢神经系统。这些作用的机制尚未完全查明，但可能与对这些组织的Na+-K+-ATP酶抑制有关。由于抑制钠泵导致的去极可增加神经元和平滑肌细胞的自发活性。此外增加细胞内钙将增加平滑肌的张力。但应注意，用强心甙治疗的多数充血性心衰患者，由于交感神经张力降低，净作用则为血管张力降低[9]。胃肠道是强心甙对心脏以外最常见的作用部位。其作用有厌食、恶心、呕吐和腹泻，部分是由于对胃肠道直接作用引起，但也由于对中枢神经的作用包括刺激催吐化学感受区所致[9]。中枢神经系统作用通常包括迷走刺激和催吐化学感受区刺激，其次为定向障碍和幻觉(特别是老人)以及视觉障碍(包括色觉改变)。偶见激动甚至惊厥[9]。
3.体内过程 (1)吸收和分布强心甙具有亲脂基团(甾核)和亲水基团(内酯环、羟基和糖)。这两种因子的平衡对强心甙吸收、代谢和排泄将起重要作用。如洋地黄甙脂溶性较高而地高辛则为中等[9]。前者口服吸收较为完全而恒定，约吸收90%~100%；地高辛吸收较差，吸收40%~90%，平均75%，且个体差异显著。不同厂家生产的地高辛片其吸收程度可变动在20%~80%之间。因此片剂的配方、剂型及药物颗粒的粗细均可影响其生物利用度[3]。由于强心甙安全范围狭窄，生物利用度的微小差异即可导致中毒或无效，因此，地高辛制剂在上市前需通过生物利用度试验。去乙酰基毛花强心甙(含一个额外的糖基)作用与地高辛相似[9]。在人体内洋地黄毒甙有相当程度的肝肠循环，可高达口服量的26%，消胆胺在肠腔中能与强心甙发生多价络合而中断此肝肠循环，并增加洋地黄毒甙的经肠排泄，从而有助于洋地黄毒甙中毒的治疗。消胆胺对地高辛的消除无明显影响，乃因地高辛的肝肠循环较少(约7%)[3]。地高辛与血浆蛋白的结合率为20%~40%，分布容积6.3L/kg，洋地黄毒甙则分别为大于90%和0.6%L/kg[9]。一旦吸收入血，强心甙可广泛分布于各组织，包括中枢神经系统。地高辛在心、肾、肝的最高浓度比血浆浓度约高10~50倍。(2)代谢和排泄在人，地高辛主要以原形经肾排泄，在肾脏病患者其清除显著减慢。与此相反，洋地黄毒甙在肝内代谢并通过胆汁排入肠内，其对心脏有活性的代谢产物(包括地高辛)及洋地黄毒甙原形可从小肠再吸收，建立起肝肠循环，使该药具有很长的半衰期，肾损害并不明显延长洋地黄毒甙半衰期，所以该药可用于肾功能损害的患者。另方面，一些肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等，则可加速其代谢，降低其血浆浓度。地高辛在体内代谢小于20%，半衰期40h；洋地黄毒甙在体内代谢大于80%，半衰期168h。地高辛的有效血浆浓度为0.5~2ng/ml，中毒血浆浓度为大于2ng/ml；洋地黄毒甙有效血浆浓度为10~25ng/ml，中毒血浆浓度为35ng/ml[9]。
4.毒性 强心甙安全范围狭窄，据估计，一般治疗剂量约相当于60%的中毒量，故易中毒。中毒时表现有以下三方面：一是较早出现的胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻。二是神经系统症状及视觉障碍，有头痛、头晕、疲倦、不适、失眠、谵妄等，还有色视障碍(黄视症或绿视症)、视觉模糊，可能与强心甙分布在视网膜中或与电解质紊乱有关。三是心脏毒性，这是强心甙中毒的危险症状，严重时可致死。临床上所见的各种心律失常几乎都可见于强心甙中毒，以室性早搏常见。强心甙引起心律失常的机制是：①异位节律点自律性增高及迟后除极，可引起室性早搏，如异位节律点取代窦房结可引起房性、房室结性或室性心动过速，其中多源性室性早搏、室性心动过速易发展成室颤。迟后除极也可诱发快速型心律失常。②传导抑制。③抑制窦房结[3]。
【药性】
味苦，性温。归心经。
【功能主治】
强心，利尿。主治心力衰竭，心脏性水肿。
1.《中国药用植物图鉴》：为重要的强心剂，主要作为兴奋心室，增加心肌的收缩力，并可延缓心搏跳动。此外，并有利尿作用。
2.《青岛中草药手册》：强心、利尿。主治心脏肥大及扩张、瓣膜伤害、代偿障碍为原因的心功能不全。脚气、萎黄病、急性热性病的心脏衰弱。由于脚气肿而引起的心脏扩张及代偿障碍，在萎缩肾及动脉硬化症时心脏疲劳等证。
3.《全国中草药汇编》：强心剂，其主要作用在兴奋心肌，增加心肌收缩力，使收缩期的血液输出量大为增强，改善血液循环。对心脏性水肿患者有利尿作用。
4.南药《中草药学》：强心。主治充血性心力衰竭，心房颤动和心房扑动伴有心力衰竭者，阵发性心动过速(室性禁用)。
【用法用量】
内服：粉剂，每次0.1~0.2g，极量0.4g。或制成片剂、注射剂用。
【使用注意】
用量的个体差异很大，必须根据患者的反应以确定剂量。
南药《中草药学》：洋地黄有蓄积性，粉、针、片剂均可能引起恶心，二联脉等中毒现象；用药期间忌用钙注射液；急性心肌炎慎用。
【制剂】
洋地黄片 10kg，糖粉5kg，淀粉浆(8%)适量，硬脂酸镁适量。取洋地黄粉加糖粉混匀，加入淀粉浆，制软材，制颗粒，于60℃以下干燥，整粒，加滑料混匀，置密闭桶中上置硅胶袋，测定水分后压制成10万片，每片0.1g(1单位)。本品为暗灰绿色片。取本品5片，加稀乙醇提取，加碱式醋酸铅试液5滴，滤过，滤液加氯仿10ml，振摇，分取氯仿层，蒸干，残渣加三氯化铁冰醋酸溶液2ml，溶解后，移置小试管中，沿管壁缓缓加硫酸2ml，二液层接界处即显红棕色，数分钟后，冰醋酸层渐变为蓝绿色；本品照洋地黄生物检定法测定，效价应为标示量的83.0%~115.0%。功能强心，加强心肌收缩力，减慢心率，抑制传导。用于充血性心功能不全。口服，每次0.05~0.2g；饱和量0.7~1.2g，于48~72h内分次口服；维持量，每日0.07~0.1g；极量，口服，每次0.4g，每日1g。有蓄积性，可能引起呕吐、恶心、心律失常等中毒反应。用药期间忌用钙注射剂(《中华人民共和国药典》1990年；顾学裘《药物制剂注解》1981年)。
【参考文献】
化学成分
[1] 林启寿.中草药成分化学.第1版.北京:科学出版社,1977,369
[2] 徐国钧.生药学.第1版.北京:人民卫生出版社,1987,368
[3] 林启寿.中草药成分化学.第1版.北京:科学出版社,1977,457
[4] MatsumotoM,etal.Phytochemistry,1987,26(12):3225
[5] ThomsonRH,etal.JChem.Soc,C,1971(10):2007
[6] 徐国钧.生药学.第1版.北京:人民卫生出版社,1989:369
[7] KartnigT,etal.PlantaMed,1977,32(4):347
[8] WadaT.ChemPharmBull,1965,13:43
[9] WadaT.ChemPharm,Bull,1964,12:752；1117
药理
[1] RangHP,etal.Pharmacology.3Ed.Edinburgh:ChurchillLivingstone，1995:283
[2] LaurenceDR,etal.ClinicalPharmacology.7Ed.Edinburgh:ChurchillLivingstone，1992:441
[3] 杨藻宸,等.医用药理学.第3版.北京：人民卫生出版社，1994:368
[4] MasonDT,etal.JClinInvest，1964，43:532
[5]HardmanJG,etal.Goodman&GilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9Ed.NewYork:McgrawHill,1996: 810
[6] FergusonDW,etal.Circulation,1989,80:65
[7] WangW,etal.Circulation,1990,81:1959
[8] SarterBH,etal.AmJCardiol,1992,69:71G
[9] KatzungBG. Basic&ClinicalPharmacology. 5Ed. London: Prentice-HallInternationalInc, 1992: 177
【文献来源】
国家中医药管理局《中华本草》编委会编. 中华本草[M]. 上海：上海科学技术出版社, 1999.
