【药名】
长春花 Changchunhua 《植物名实图考》
【异名】
雁来红、日日新(广州部队《常用中草药手册》)，四时春、三万花《常用中草药彩色图谱》，五色梅(南京)，日日春(台湾)，四时花(上海)，红长春花(云南)。
【释名】
《植物名实图考》云：长春花……自秋至冬，开放不辍，不经霜雪不萎，故名。又名四时春、日日新、三万花，皆言其花期长而繁密也。然其主要花期在入秋后，故又有雁来红之名。
【品种考证】
长春花始载于《植物名实图考》群芳类，云：长春花，柔茎，叶如指，颇光润。六月中开五瓣小紫花，背白。逐叶发小茎，开花极繁。结长角，有细黑子。自秋至冬，开放不辍，不经霜雪不萎，故名。从此段文字描述，结合附图，即指今夹竹桃科植物长春花。又据清代《花镜》载：长春花一名金盏草，江浙颇多……叶似柳而厚，抱茎对生。茎上开花，金黄色，状如盏子……结实如鸡豆子，其中细子，每粒如尺蠖蟠曲形……若冬能保护，霜雪不侵，其叶不坏，则老干来春仍开不绝。据此描述可知《花镜》所载为今夹竹桃科植物黄长春花。
【来源】
为夹竹桃科植物长春花的全草。
【原植物】
长春花Catharanthus roseus(L.)G.Don[Vincarosea L.]
半灌木或多年生草本，高达60cm。茎近方形，有条纹；节间长1~3.5cm。叶对生，膜质，倒卵状长圆形，长3~4cm，宽1.5~2.5cm，先端浑圆，有短尖头，基部广楔形渐狭而成叶柄。聚伞花序腋生或顶生，有花2~3朵，花5数；花萼萼片披针形或钻状渐尖，长约3mm；花冠红色，高脚碟状，花冠筒圆筒状，长约2.6cm，喉部紧缩，花冠裂片宽倒卵形，长、宽约1.5cm；雄蕊着生于花冠筒上半部，但花药隐藏于花喉之内，与柱头离生；花盘为2片舌状腺体所组成，与心皮互生而较长，子房为2枚离生心皮组成，花柱丝状，柱头头状。果2个，直立，平行或略叉开，长约2.5cm，直径约3mm，外果皮厚纸质。种子黑色，长圆筒形，两端截形，具有颗粒状小瘤凸起。花期、果期几乎全年。
我国华东、中南、西南有栽培。原产非洲东部。
【栽培要点】
生物学特性 喜温暖和稍干燥的气候，能耐干旱，但怕涝和严寒，生育期7~8个月，大致可分三个阶段。即幼苗生长阶段3~5月，旺盛生长阶段6~9月，停滞生长阶段10~11月。
栽培技术 生产上以种子繁殖为主，虽可扦插，但不常用。种子繁殖又分育苗移栽或大田直播，育苗移栽应用较多，生长较好。3~4月播种，苗床宽1m左右，撒播，每1hm2用种子7.5~10.5kg，苗长3~4对真叶时，带土移栽。
田间管理 苗高10cm时及7月左右，各中耕除草、追肥1次，并在第1次中耕时，匀苗、补苗，每窝留壮苗3~4株。
病虫害防治 有腐烂病，可实行轮作，在发病前加强排水管理，适施磷钾肥，增强抗病能力，清除杂草，改善环境，发现病株立即拔除，再喷射50%托布津1000倍液防治。
【采收加工】
当年9月下旬至10月上旬采收，选晴天收割地上部分，先切除植株茎部木质化硬茎，再切成长6cm的小段，晒干。
【药材及产销】
长春花Herba Catharanthi Rosei产于山东、江苏、福建、广东、广西、海南、云南及四川等地。自产自销。
【药材鉴别】
性状鉴别 全草长30~50cm。主根圆锥形，略弯曲。茎枝绿色或红褐色，类圆柱形，有棱，折断面纤维性，髓部中空。叶对生，皱缩，展平后呈倒卵形或长圆形，长3~6cm，宽1.5~2.5cm，先端钝圆，具短尖，基部楔形，深绿色或绿褐色，羽状脉明显；叶柄甚短。枝端或叶腋有花，花冠高脚碟形，长约3cm，淡红色或紫红色。气微，味微甘、苦。以叶片多、带花者为佳。
显微鉴别 茎横切面：呈类圆形，有4个较大棱脊凸起，表皮外壁微增厚，有锥形单细胞非腺毛。皮层外侧2~3列薄壁细胞较小，向内逐渐增大。中柱鞘纤维呈不连续环列，壁微木化。维管束双韧型；形成层成环；木质部导管群多为10余个并列成行，呈放射状；射线多为单列细胞。髓部大。
理化鉴别 薄层色谱：取本品粗粉5g，置索氏提取液中，加甲醇提取4h，滤过，蒸去甲醇，残渣加0.25mol/L硫酸溶液溶解，再用氢氧化钠溶液调pH至7.0，加氯仿后再调pH至11.0~12.0，析出生物碱用氯仿提取完全，水洗后，回收氯仿，甲醇定容5ml，作为供试液，另以蛇根碱甲醇溶液为对照品溶液。分别点样于同一氧化铝薄层板上，用丙酮--甲醇--醋酸(70∶25∶5)展开，置紫外光灯(365nm)下检视，供试液色谱中在与对照品溶液色谱的相应位置，显相同颜色的斑点。
【化学成分】
从长春花中已经分离得到的吲哚类生物碱有70余种，如长春碱(vinblastine，vincaleukoblastine)，长春新碱(vincristine，leurocristine)，洛柯定碱(lochneridine)，洛柯辛碱(lochnericine)，去乙酰文朵尼定碱(catharosine)[1]，长春花碱(catharanthine)[2]，长春尼定(vindorosine)，洛柯宁碱(lochnerinine)，四氢蛇根碱(tetrahydroserpentine)[3]，异长春碱(leurosidine即vinrosidine)[4]，环氧长春碱(leurosine即vinleurosine)，洛柯碱(lochnerine)，四氢鸭脚木碱(tetrahydroalstonine)[5]，西特斯日钦碱(sitsirikine)，二氢西特斯日钦碱(dihydrositsirikine)，异西特斯日钦碱(isositsirikine)[6]，去羟长春碱(isoleusosine)，长春米辛碱(vincamicine)，卡擦任碱(catharine)，长春尼辛(vindolicine)[7]，长春尼宁二氢氯化物(vindolinine-2HCl)，白饭树碱(virosine)[8]，洛柯绕文碱(lochrovine)，派利米文碱(perimivine)，长春考灵(vincoline)，洛柯绕定碱(lochrovidine)，洛柯绕辛碱(lochrovicine)，长春尼定碱(vincolidine)，长春尼宁(vindolinine)[9]，蛇根碱(serpentine)[10]，留绕西文碱(leurosivine)，绕维定碱(rovidine)，二氢长春尼宁(dihydrovindolinine)，冠狗牙花定碱(coronaridine)[11]等。又含肌醇(inositol)，琥珀酸(succinic acid)，黄酮类化合物[12]，断马钱子酸(secologanic acid)和四乙酰断马钱子甙(secolog-anoside)[13]。长春花胺(catharanthamine)[14]，2′-羟基长春碱(leurocolombine，即2′-hydroxyvincaleukoblastine)[15]。根含生物碱：帽柱木碱(mitraphylline)，阿枯米辛碱(akuammicine)，长春西定(vinosidine)，洛柯文碱(lochnerivine)，硫酸卡文辛碱(cavincinesulfate)，硫酸留绕西文碱(leurosivinesulfate)，阿模楷灵碱(ammocalline)，派利卡灵碱(pericalline)，阿模绕生碱(ammorosine)，硫酸派绕生(perosinesulfate)，硫酸卡文西定碱(cavincidinesulfate)，硫酸马安卓辛碱(maandrosinesulfate)，硫酸卡生定碱(cathindinesulfate)[16]，长春碱，δ-育亨宾(δ-yohimbine，ajmalicin，raubasine)[17~19]，蛇根碱，鸭脚木碱(alstonine)，四氢鸭脚木碱[18]。根皮含鸭脚木碱和蛇根碱[20]。叶含生物碱，主要为长春多灵(vindoline)，长春尼宁(vindolinine)，四氢鸭脚木碱；又含育亨宾，长春花碱，长春碱，长春新碱等[21]。并含派利文碱(perivine)[22]。成熟种子含它波宁(tabersonine)[23]。
【药理】
1.抗肿瘤作用 长春花含有约30种生物碱，但只有长春碱(VBL)、长春新碱(VCR)、环氧长春碱、异长春碱具有明显的抗肿瘤作用，特别是前两者已广泛用于临床癌症化疗20年以上[1]。国产长春花分得的总生物碱的一个部位AC-875有明显抗肿瘤作用，20~40mg/kg腹腔注射，能明显抑制小鼠艾氏腹水瘤和腹水型肝癌，对大鼠吉田肉瘤腹水型也有较好疗效；35mg/kg仅能轻度抑制小鼠肉瘤S180，且不恒定，对小鼠网织细胞瘤、艾氏腹水癌实体瘤、大鼠Jensen肉瘤及Walker癌等则均无抑制作用[2]。VBL对DBA/2小鼠移植性淋巴细胞白血病P1534有显著治疗效果[3]，可以延长小鼠生存时间，但很少治愈；而VCR于低剂量不仅可延长病鼠生存时间，且常使病鼠治愈。VBL和VCR对DBA/1小鼠乳房肿瘤有明显抑制作用，VCR对腺瘤755也有作用[4]。VBL对小鼠白血病L1210、小鼠移植性淋巴细胞白血病P1534、AKR白血病、IRC741/1398白血病、大鼠癌肉瘤W256、小鼠肉癌S180、艾氏腹水癌和移植性或自发性乳腺癌均有明显治疗作用，并可防止AKR小鼠的自发性白血病，能使患IRC741白血病的大鼠血液中存在的癌细胞迅速消失[5]。体外培养的人肝癌细胞株SMMC7721，VCR对之有显著作用，且作用随药物浓度增高而加强，于100ng/ml时对癌细胞的杀伤率为59%、增殖抑制率为68%~99%，对蛋白质含量的抑制率为75%[6]。小鼠对VCR与抗体IgG的结合物(VCR-IgG)的耐受性明显提高，这是因为结合物释放出游离VCR是一个缓慢过程。VCR和VCR-IgG对体外培养的SMMC7721细胞增殖均有显著抑制作用，在短期培养(2~4d)时，50ng/ml的游离VCR比VCR-IgG对细胞有更大的抑制作用，但随着时间的延长(6~8d)，VCR-IgG和游离VCR最终可达相同的最大影响。对腹水型小鼠肝癌(HepA)，一定剂量的VCR-IgG能显著延长小鼠生存期，效果比游离VCR好[7]。国产长春新碱硫酸盐对小鼠艾氏腹水癌也有明显抑制作用[8]。VCR与去水卫矛醇1，2∶5，6-dianhydrogalactitol(DAG)合用时对小鼠淋巴细胞白血病有协同疗效，两药合用对小鼠骨髓干细胞仅有微弱的协同杀灭作用[9]。长春花胺对鼻咽癌KB细胞有细胞毒作用，对小鼠白血病P388治疗有效[10]。2′-羟基长春碱2×10-2μg/ml可抑制中国仓鼠卵巢细胞的有丝分裂，15mg/kg对小鼠移植性Ridgeway骨原肉癌的抑制率为27%，0.02μg/ml能使有丝分裂停止于中期[11]。从长春碱脱去乙酰基并以羧酰胺基取代甲酯的人工半合成品长春地辛(vindesine，VDS)，其抗肿瘤谱较VBL广，对直肠结肠癌、非小细胞性肺癌、白血病、乳腺癌、肾细胞癌和恶性黑色素瘤，包括用过其他长春花生物碱者均有效[12]，我国杭州民生制药厂已合成了VDS。另一人工半合成品名为vinorelbine(VRB)。VRB和VBL抗人卵巢癌(A2780)活性相似。VRB抗白血病(L1210)活性低于VBL和VCR，对人支气管表皮样癌(NSCLC-N6C2)的活性，VRB的活性则比其他长春花生物碱强得多。用裸鼠移植人体肿瘤的整体试验进一步研究表明，VRB对来自人肺癌的L-27有活性，而VBL和VCR无作用。同样，对来自人肺癌的另一株细胞LC-06，VRB的抗肿瘤作用明显比VBL和VCR强，与VDC相当。对人胃癌ST-4和ST-40的作用VRB也有较大的活性。体外和体内的上述试验结果与目前临床应用亦相符，VCR和VDS用于治疗各种白血病，VRB主要用于治疗非小细胞肺癌[13]。
2.抗肿瘤作用机制 长春花生物碱抗肿瘤作用机制尚未完全阐明，已知它们的抗肿瘤作用与药物对微管蛋白(微管的基本蛋白亚单位)结合的高亲和力直接有关。认为这些药物阻碍了微管蛋白聚集成微管，还能使微管解聚，使细胞的有丝分裂停止于中期，属细胞周期依赖性抗有丝分裂药(系纺锤体毒，Spindlepoisons)。VCR，VBL和VDS与微管蛋白的结合常数分别为8.0×10-6mol/L，6.0×10-6mol/L和3.3×10-6mol/L。VCR，VBL和VDS对牛脑微管蛋白的抑制常数(Ki)分别为0.085μmol/L，0.178μmol/L和0.110μmol/L。但是，这些Ki值与其抑制正常细胞生长的能力相关性很差。因此，这些药物间的主要差别与其在肿瘤组织内的潴留有关，而这又是以长春花生物碱--微管蛋白复合物的生成和稳定性为条件的。在荷瘤(对VCR敏感性不同的人横纹肌肉瘤)小鼠，细胞液(cytosol)内的VCR-微管蛋白复合物的生成与稳定性为GTP依赖性的。除去内源性GTP后，在GTP0.1mmol/L时VCR结合的初速和最大结合量要比没有GTP时高2~3倍。认为GTP对长春花生物碱的治疗选择性可能有重要作用[1]。VBL可使白血病细胞株L1210腹水型、艾氏腹水癌和正常大鼠骨髓细胞有丝分裂停止于中期，导致后中期(post-metaphase)完全消失，早期则不受影响。这种作用可被谷氨酸或色氨酸明显减弱[14]，长春花提取物在体外可使人成纤维细胞在有丝分裂中的纺锤体受损畸变[15]。在体外，4种长春花生物碱与牛脑微管蛋白结合的亲和力顺序为VPD(vinepidine)>VCR，VDS>VBL，VPD的Ka值比VBL约高4倍。但对黑色素瘤B16细胞增殖的作用却相反，4种生物碱被细胞浓缩的程度不同：VBL是100倍，VCR和VDS是50倍，VPD只有20倍。药物在抑制细胞增殖50%的细胞外浓度时，细胞内药物浓度仍然远低于微管蛋浓度。所以，可能全部长春花生物碱均能与微管蛋白结合，其抑制细胞增殖效应的差别主要是摄取不同而不是Ka值(亲和力)不同[16]。VRB与VBL，VCR，VDS相比，抗癌谱较广，毒性反应较小，认为这是由于VRB对微管作用所致。用神经元分化早期的小鼠胚胎板原基(tectalplateanlage)证明，VBL和VCR及VRB可使有丝分裂中的极间微管解聚，细胞被阻断于中期，增加药物浓度可使着丝粒微管(centromeremicrotubules)进行性解聚。但只有VRB可使这些微管发生完全解聚，使细胞停滞于前期(prophase)，这三种药物对轴突微管的作用相同，均产生微管解聚，且为剂量依赖性，而VRB引起解聚的浓度比其他长春花生物碱更高。因为神经毒性是由轴突微管螺旋化介导的，故VRB的治疗指数较高，神经毒性较低[1，13]。动物或肿瘤细胞体外试验证明，长春花生物碱类均可被强力而迅速摄取进入细胞。但不同的生物碱之间有差异，在新鲜离体大鼠肝细胞悬液VBL在细胞内的蓄积比VCR或VDS更强。人肝细胞实验也获得相似结果，长春花生物碱类在细胞内蓄积的强度与其脂溶性呈正比。而且，细胞内药物浓度比细胞外高得多。在鼠白血病细胞，细胞内VCR浓度比细胞外浓度高5~20倍。在鼠淋巴瘤细胞株(HeLa和S49)和人早幼粒细胞白血病细胞株(HL60)，长春花生物碱类细胞内浓度与细胞外浓度之比为150~500。VCR在人白血病细胞株(CEM/CCRI)MichaelisMenten转运常数(Km)为6.45μmol/L，而在鼠白血病细胞株(L1210，P388)的Km为9.2μmol/L。提示其与人白血病细胞株的亲和力比鼠白血病细胞株更大[1]。抑制核酸合成是长春花生物碱抗肿瘤作用的另一机制。一次给VBL2mg/kg，即可明显减少3H-尿嘧啶核苷(3H-UR)掺入小鼠艾氏腹水癌细胞RNA；在体外，VBL2×10-4mol/L与艾氏腹水癌细胞共孵1h，即可明显抑制3H-UR掺入RNA。VBL抑制RNA合成的作用于体内、体外试验中均可被谷氨酸拮抗。VCR还可抑制3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)对大鼠癌肉瘤W256DNA的掺入，且对瘤细胞核仁DNA合成的抑制作用较非核仁者为强。VCR7×10-5mol/L可明显抑制3H-UR对人急性淋巴细胞白血病细胞RNA的掺入；0.5×10-4mol/L或1.0×10-4mol/L还可明显抑制人慢性粒细胞性白血病及白血病性肉瘤患者白细胞3H-胞嘧啶核苷对RNA和DNA的掺入，VBL和VCR还可抑制艾氏腹水癌细胞DNA依赖性RNA聚合酶活性[17]；VCR25ng/ml还可使人肝癌细胞膜流动性降低，癌细胞活动能力下降[6]。VCR还能明显抑制人脑恶性成胶质细胞瘤和脑膜瘤核仁中核糖核蛋白体的RNA前体的生成，也表明其抗肿瘤作用与抑制核糖核蛋白体的RNA合成有关[18]。
3.耐药性 长春花生物碱类的临床应用导致耐药瘤细胞的发生，从而使其化疗效果受到限制。而且，对长春花生物碱类耐药的瘤细胞对一些化学结构无关的天然化合物如蒽环类抗生素(anthracyclines，如阿霉素、柔红霉素)和表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)，尽管以前未接触过这些药物，也可表现交叉耐药性。这种现象称之为多药耐药性(multidrugresistance，MDR)。可能是由于药物细胞外流增加导致细胞内药物潴留减少所致。在一定细胞外药物浓度时，MDR细胞的胞内药物浓度要比敏感的母细胞更低。MDR细胞生化检测发现，该细胞浆膜表面高相对分子质量(170)糖蛋白(P-糖蛋白，Gp-170)过度表达。用单克隆抗体检测抗长春碱人白血病细胞，其表面糖蛋白相对分子质量为180~210。已发现P-糖蛋白是长春花生物碱类的受体，肿瘤细胞的抗药性与P-糖蛋白的量呈正比。P-糖蛋白的结构分析证明，这是一种能量依赖性浆膜转运系统。而且，设想P-糖蛋白与ATP结合，通过ATP水解而与需要能量的生物过程偶联。因此，长春花生物碱类或其他药物产生耐药性的主要机制之一是P-糖蛋白介导的、能量依赖性药物外流，导致细胞内药物潴留减少。但是，也有一些MDR显然并不依赖于P-糖蛋白[1]。VCR对鼠成淋巴细胞白血病L5178Y细胞株的IC50为5.8×10-9mol/L，VBL和VDS的IC50则分别为4.4×10-8mol/L和3.5×10-8mol/L，提示VCR的细胞毒作用最强。对VCR耐药的L5178Y细胞株对VDS也耐药，但对VBL并不耐药，而这三种生物碱在耐药细胞株的摄取和潴留均明显减少，且这种减少程度与其耐药程度并无相关性。看来，细胞对药物摄取和(或)潴留减少虽然可对长春花生物碱的耐药性提供解释，但这也并非是产生耐药性的唯一因素[19]。临床上可通过联合用药以防止MDR的发生。已知VRB与其他长春花生物碱类之间较少发生交叉耐药性。应用VRB可以限制MDR细胞株的发生。因为，多数情况下MDR的发生与能主动排出细胞内药物的表面P-糖蛋白过度表达直接有关，许多细胞膜活性剂如钙拮抗剂和钙调素抑制剂能克服这种耐药性。具有冠脉扩张作用的钙拮抗剂维拉帕米，在体外和体内试验均能强力增加长春花生物碱在细胞内蓄积。维拉帕米能明显增加VCR和VBL在鼠白血病细胞株P388内的浓度，从而克服了MDR。长春花生物碱类的这种作用比其他天然药物如蒽环类抗生素和表鬼臼毒素类要更大些[1]。钙调素是微管装配和拆卸过程的一种调节蛋白，这一过程是长春花生物碱最重要的靶器官微管蛋白聚合形成的。因此，有理由认为抗长春花生物碱细胞株或人肿瘤细胞可被钙调素抑制剂普尼拉明、三氟拉嗪和氯米帕明(clomipramine)调节。这类药物在6.6μmol/L时，使VCR对于抗VCR的人红白血病细胞(K562)的细胞毒性增加29~45倍，VCR蓄积的增加与其细胞毒性增加有关，但并不总是呈正相关。三氟拉嗪和氯米帕明可使VCR在抗VCR的K562细胞内高度蓄积，而普尼拉明只能使VCR在此细胞内较低程度的蓄积。然而，普尼拉明却可使VCR的细胞毒性大为增加。其他一些药物如氟桂利嗪、利血平、维生素A、千金藤碱(cepharantine)、头孢哌酮(cefoperazone)、奎尼丁、环孢菌素(cyclosporin)及其类似物和一些没有抗肿瘤作用的长春花生物碱类也能逆转与长春花生物碱有关的MDR表现[1]。这些药物能克服MDR的机制尚不清楚，但是维拉帕米、三氟拉嗪、奎尼丁、利血平和环孢菌素都具有P-糖蛋白的已知底物的某些或全部特征，包括亲脂性、平面型多环立体化学和弱碱基性质。这些药物可能就像P-糖蛋白介导的主动流出泵的底物，竞争性抑制细胞毒药物的主动流出，从而增加了该药在细胞内蓄积和细胞毒作用。钙拮抗剂防止MDR发生的作用比钙调素抑制剂强。但迄今为止，这些药物尚未成功地用于临床实践，这是因为在体外试验能克服MDR所需的药物浓度，用于整体试验时可引起严重副反应(如心功能障碍)[1]。中药延胡索中所含左旋四氢巴马汀(l-THP)浓度大于0.1mmol/L时对体外培养的人早幼粒细胞白血病HL-60和人红白细胞白血病K562两细胞株的增殖有抑制作用；当浓度降至0.05mmol/L时对细胞无影响，但此时能显著增强同浓度VCR对两细胞株的增殖抑制作用，提示两药合并应用出现协同作用[20]。钙调素拮抗剂(W-7)25μmol/L在体外能增加VBL在培养的人胃腺癌MGC803细胞株内的浓度，降低VBL的半数抑制量，提高其抗癌效应[21]。
4.降血压与扩血管作用 长春花总生物碱不论灌胃、肌注或静注对麻醉犬均有降压作用，在降压过程中对心率和呼吸无明显影响。从长春花分得的针状或小棒状无色生物碱结晶，1.4~4.0mg/kg静注，对麻醉猫、犬和兔均有显著降压作用，无快速耐受性。总生物碱还有扩张冠状血管作用[17]。
5.降血糖和降血脂作用 本品叶的水提取物对正常或四氧嘧啶糖尿病兔和犬有降低血糖作用。本品所含多种生物碱如环氧长春碱、长春花碱、洛柯碱、四氢鸭脚木碱、长春多灵和长春尼宁均有不同程度的降血糖作用，作用发生缓慢，但较持久[17]。此外，本品所含单吲哚类或二聚吲哚类长春花生物碱类小剂量腹腔注射，可使正常或高血脂荷瘤小鼠血清脂质迅速降低，但降血脂作用与抗癌作用之间无明显关系[22]。
6.其他作用 VCR与丝裂霉素等量混合后加在饲料内给小鼠喂服，20~70μg/只可使性成熟小鼠平均生育率降低，产下死鼠数明显增加，对于性未成熟小鼠，用药后分笼喂养，长大后交配，生育率和出生死鼠数与对照组无显著差异，但生育时间明显推迟[23]。长春尼宁对生理盐水负荷的大鼠有较强的利尿作用[17]。小蔓长春花(Vincaminor L.)所含长春蔓胺(vincamine)能改善樟柳碱和亚硝酸钠所致大鼠记忆获得障碍和记忆巩固不良，并有抗急性脑缺氧的作用[24]。以安乃近、甲硝哒唑、丝裂霉素C和黄樟素(safrole)为突变原的微核试验证明，长春花叶煎剂可减少突变原引起的有微核的多染红细胞数，提示其具有抗突变作用[25]。
7.体内过程 大鼠静注3H-长春碱，30min后血中放射活性不到注入量的1.5%，24h经肾排出仅6.6%，其在体内消除迅速似并非由于经肾排泄的关系，胆道排泄可能是消除的主要途径。犬和猴静注VCR1mg/kg，6h后，血浓度由开始的0.3~1.0μg/ml降至0.02~0.05μg/ml，VCR在体内的消除亦甚迅速。人静注VBL0.2mg/kg，血药浓度低于0.05μg/ml[17]。整体动物放射自显影试验表明，VCR和VBL及VDS在各脏器分布情况基本相同，其分布浓度大小依次为：脾>肾上腺>甲状腺>大肠>小肠>心>肝>肺>肾>骨髓>皮肤>肌肉。在脑脊液中分布浓度极低[13]。除口服VRB能很快吸收，生物利用度达40%外，VCR和VBL及VDS的口服生物利用度极差，几乎无效。用于肿瘤化疗时通常采用静脉注射或静脉滴注。静注的剂量VCR为1~2mg/m2，VBL为1.5~6mg/m2，VDS为7~11mg/m2，VRB为15~30mg/m2。长春花生物碱类的药动学通常为开放三室模型，其临床药动学特点是分布容积大，系统清除率高，终末消除半衰期长和药物间以及个体间药动学参数相差大等。静注这类药物后，它们的早期和中期半衰期是相似的，而末期半衰期则有显著差异：VCR为85h，VBL和VDS为24h，VRB则为40h。与其他长春花生物碱相比，VCR的终末消除半衰期长，这与其消除常数较低有关，并可解释其最大耐受剂量较小。VCR和VBL的中央室分布容积的百分率分别为0.33L/kg和0.69L/kg，比VDS(0.054L/kg)高，提示VDS与血中有形成分的结合比VCR和VBL慢。VCR，VBL和VRB的终末相分布容积(L/kg)分别为：8.4、27.3和24.9。分布容积比较高者则反映该药的组织分布比较高[1，13]。静注长春花生物碱类初期血浓度太高，每升可达数百微克，毒性较大。静脉滴注则可避免这种毒性峰浓度，且可增加细胞与有效血药浓度接触的时间，稳态血药浓度每升只有数个微克，因为本类药物与微管蛋白有高度亲和力。VBL稳态血浓度1.5~2μg/L不致发生严重的骨髓抑制。VCR，VBL和VDS静滴剂量分别为0.5~1mg/(m2·d)，1.2~2mg/(m2·d)和0.8~1.5mg/(m2·d)。有报道口服VRB时，其药动学和抗肿瘤作用与静注类似，从而使用于门诊患者化疗。长春花类生物碱在人主要通过肝胆系统代谢和消除，采用放射免疫测定法，2例用3H-VRB治疗的患者，其中1例于21d中从粪便排出总给药量的46.2%，从尿中排出24.6%，VRB从尿中排出量比其他长春花类生物碱稍高。VBL和VDS从尿中只排出总用量的10%，从其尿中已获证实的代谢产物分别只有脱乙酰VBL和脱乙酰基VDS[1]。
8.毒性 治疗剂量VBL可使多种动物的白细胞减少。小鼠静注、腹腔注射和口服VBL的LD50分别为17mg/kg，3mg/kg和33mg/kg。致死量长春碱对犬可致骨髓抑制。死于因白细胞减少而致之继发性感染，治疗量VBL即可引起多种动物白细胞减少[17]。VCR的骨髓抑制作用相对较弱，治疗量时一般不引起白细胞下降，于较低剂量时对动物仅表现为摄食量下降，有些动物伴肌无力。小鼠静注的LD50为2mg/kg，四氢叶酸可拮抗其致死作用，但叶酸不能拮抗之[4]。VCR可剂量依赖性引起小鼠骨髓细胞姊妹染色单体互换(SCE)，使处于S期细胞DNA复制抑制，其抑制SCE作用与抑制细胞分裂不相关[26]。正常人淋巴细胞体外试验结果相似[27]。VCR的主要副反应是神经毒性。表现为无深部腱反射，指(趾)麻木和麻刺感，步态蹒跚，自主神经功能障碍包括腹痛、便秘，甚至发展成为麻痹性肠梗阻，还可发生直立性低血压，曾有鞘内给药引起死亡的报道。VCR常可引起脱发，偶见尿潴留、精神错乱、抑郁、激动、失眠、幻觉等[28]。
【药性】
味苦，性寒，有毒。
1.广州部队《常用中草药手册》：微苦，凉。
2.《海南岛常用中草药手册》：苦，寒。
3.《青岛中草药手册》：性微寒，味苦、淡，有小毒。
【功能主治】
解毒抗癌，清热平肝。主治多种癌肿，高血压，痈肿疮毒，烫伤。
1.广州部队《常用中草药手册》：镇静安神，平肝降压。治高血压。
2.《广西本草选编》：清热解毒，抗癌。主治霍奇金病，绒毛膜上皮癌，儿童淋巴性白血病，恶性淋巴肿瘤。
3.《青岛中草药手册》：清血热，消疮毒。主治疮毒肿痛。
4.《福建药物志》：主治乳腺癌。
【用法用量】
内服：煎汤，5~10g；或将提取物制成注射剂静脉注射。外用：适量，捣敷；或研末调敷。
【使用注意】
长春花用于癌肿，多用其提取物静脉注射。但可引起白细胞减少，食欲减退，恶心呕吐，腹痛，便秘，肌肉酸痛，手指麻木，深肌腱反射消失，复视，脱发等毒副反应，故必须在医师指导下使用。此外，本品注射剂局部刺激可引起栓塞性静脉炎，注射时切勿使药液漏出血管外，以免发生局部组织坏死。
【附方】
1.治急性淋巴细胞白血病长春花15g。水煎服。(《抗癌本草》)
2.治高血压①长春花全草6~9g。煎服。(《广西本草选编)》②长春花6g，夏枯草、莶草、木蝴蝶各9g。水煎服。(《青岛中草药手册》)
3.治疮疡肿毒，烧烫伤长春花鲜叶适量，捣烂外敷。(《广西本草选编》)
【现代临床研究】
1.治疗非何杰金淋巴瘤 用环磷酰胺、长春新碱和泼尼松联合化疗(简称COP)治疗51例非何杰金淋巴瘤。方法：长春新碱1~2mg/星期，静脉注射；环磷酰胺400~800mg/星期，静脉注射；泼尼松10mg，口服，每日3次。以上药物连用2~3星期为1疗程。间歇2个星期后重复。全部患者都接受2个或2个以上疗程。结果：其中25例(49%)达完全缓解(肿瘤完全消失，持续超过1月)，16例(31%)部分缓解(肿瘤缩小50%以上，持续超过1月)，总缓解率80%。COP联合方案毒副反应小，主要表现为轻度至中度白细胞和血小板减少[1]。
2.治疗原发性血小板减少性紫癜 用长春新碱(VCR)1~2mg加生理盐水(或5%葡萄糖)20~40ml静脉缓注，每星期1次，3~4次为1疗程，治疗11例原发性血小板减少性紫癜。著效(血小板>100×10-9/L，停药后可维持半年以上)2例，占18.2%；良效(血小板>100×10-9/L，停药后不能维持)4例，占36.3%；稍效(血小板<100×10-9/L，但较原来增加20×10-9/L)2例，占18.2%；无效(未能达到稍效标准)3例，占27.3%；总有效率达72.7%[2]。
3.治疗高血压用长春花浓缩浸膏胶囊(每粒相当于生药3g)，每次2~4粒，日服3次，疗程4~8个星期。经治25例，显效8例(Ⅱ期5例，Ⅲ期3例)；改善6例(Ⅱ期及Ⅲ期各3例)；无效11例(Ⅱ期9例，Ⅲ期2例)，总有效率56%。据观察，本品对头晕、头胀、头痛、肢麻等症状改善较明显。个别病例服药后有疲乏、口干等副反应[3]。
4.治疗流行性出血热用长春新碱(VCR)1ml，加生理盐水20ml静脉推注1次，少数病例5d后半量重复1次。并结合病情，给予补液、纠正酸中毒、丹参、双嘧达莫(潘生丁)综合治疗。治53例，其中发热期及后期49例，休克期1例，发热及低血压重叠3例；按1975年全国出血热会议制定的诊断标准，轻型10例，中型18例，重型25例。治疗结果，全部治愈。未见明显副反应[4]。
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